Actualidad Noticias Te mantenemos informado

19 Sept 2007

El rastreo del genoma humano en busca de alteraciones relacionadas con la artritis reumatoide ha dado como resultado la confirmación de varios loci de susceptibilidad y dos nuevos genes. Así se presenta en el último estudio pangenómico de asociaciones que publica New England.

La artritis reumatoide es una alteración inflamatoria crónica que destruye gradualmente las articulaciones y en ocasiones afecta a otros órganos y sistemas. Las causas de esta enfermedad son múltiples y, por supuesto, incluyen las genéticas. A pesar de que los tratamientos han mejorado en los últimos años, los nuevos fármacos también producen efectos adversos y su respuesta varía de forma considerable según el paciente. Como en tantas otras enfermedades, lo que está pidiendo a gritos la artritis es una medicina personalizada. De ahí el especial interés que ha suscitado el último trabajo gwas (genomewide association study o estudio pangenómico de asociaciones con enfermedades) sobre esta patología, cuya publicación ha adelantado en su edición electrónica The New England Journal of Medicine. El trabajo confirma la relación entre ciertos loci (en concreto, donde se encuentran ubicados los genes HLA-DRB1, PTPN22 y STAT4) y el riesgo de desarrollar la enfermedad, además de identificar dos genes del cromosoma 9 (TRAF1 y C5) que también podrían influir en la inflamación crónica.

Robert M. Plenge, del Instituto Tecnológico de Massachusetts, en Cambridge (Estados Unidos), es el primer firmante del trabajo, cuyos coordinadores han sido Lars Klareskog, del grupo de Investigación Epidemiológica Sueca de la Artritis Reumatoide (EIRA), y Peter K. Gregersen, del Consorcio Norteamericano de la Artritis Reumatoide (Narac); ambas instituciones han aportado las bases de datos sobre las que se ha elaborado el proyecto. En total se han genotipado 317.503 polimorfismos nucleótidos únicos (SNP) procedentes de un estudio con 1.522 sujetos con artritis y 1.850 controles; los pacientes eran seropositivos para autoanticuerpos antipéptido anticíclico citrulinado (anti-CCP). De los polimorfismos aportados por las bases de Narac y de EIRA, 297.086 pasaron un filtro de control de calidad basado en el método de análisis de Cochran-Mantel-Haenszel.

Aquellos SNP que mostraron una asociación significativa con la enfermedad se genotiparon en un grupo independiente de sujetos positivos para los anti-CCP (485 de la base de Narac y 512 de la base de EIRA) y de controles (1.282 y 495, respectivamente).

Se observaron asociaciones entre la enfermedad y ciertas variantes genéticas en el locus del complejo mayor de histocompatibilidad, en los genes PTPN22 y STAT4 y, como novedad aportada por el trabajo, en el gen del factor 1 asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAF1) y en el que codifica el componente del complemento C5.

El gen TRAF1 codifica una proteína intracelular que media en la señal de transducción a través de los receptores 1 y 2 del factor de necrosis tumoral (TNF) y del linfocito CD40; el TNF es una citocina clave en la patogénesis de la artritis, de ahí que se hayan diseñado fármacos para su control. En cuanto al componente del complemento, hace más de 30 años que se conoce su implicación en la enfermedad; en análisis murinos se ha observado que los ratones sin el C5 muestran resistencia a la artritis inflamatoria.

El trabajo de Plenge et al. se suma a una lista emergente de estudios herederos directos del Proyecto Genoma Humano y del mapa de haplotipos HapMap. El Atlas del Genoma del Cáncer es quizá el más conocido, pero otros más recientes y también importantes por las enfermedades que analizan son los pangenómicos sobre diabetes, esclerosis múltiple (EM) y lateral amiotrófica (ELA), y coronariopatías; estos últimos publicados también en The New England.

Coronariopatía, EM y ELA
El rastreo pangenómico de la coronariopatía encontró hasta seis loci vinculados con la susceptibilidad a esta enfermedad (ver DM del 19-VII-2007). En cuanto al de la ELA, que apareció en agosto, ha identificado variantes en el gen FLJ10986 que confieren riesgo de ELA esporádica y otros 50 loci también relacionados aunque pendientes de confirmación.

Con más de 7.000 muestras de pacientes y sus familiares de Estados Unidos y Gran Bretaña se realizó el análisis pangenómico de la esclerosis múltiple. Según se publicó en The New England, el grupo de Simon Gregroy, del Centro Duke de Genética Humana, en Estados Unidos, confirmó la implicación del gen IL-7r en el riesgo a desarrollar la EM, un dato que se había obtenido en otros trabajos y que los investigadores comprobaron de nuevo en otro grupo de sujetos (ver DM del 30-VII-2007).

Todos estos trabajos difieren de estudios previos en que proporcionan un análisis del genoma más amplio y pormenorizado. Sin embargo, las variaciones genéticas específicas responsables de estas enfermedades son más pequeñas que las mutaciones que causan trastornos monogénicos, por lo que el reto ahora es determinar qué variaciones tienen un efecto biológico relevante, tal como reconocen en un editorial que acompaña al artículo de Plenge, Kazuhiko Yamamoto y Ryo Yamada, de las universidades de Tokio y Kyoto, respectivamente. "La mayoría de los estudios pangenómicos de asociaciones no incluyen pruebas para identificar la función de los polimorfismos", matizan.

DIARIO MÉDICO Nueva York 06/09/2007